Đậu mùa xuất hiện vào khoảng 10.000 năm trước Công nguyên.[2] Chứng tích xưa nhất của bệnh đậu mùa là những vết mụn mủ trên xác ướp của Pharaon Ramses V thời Ai Cập cổ đại.[4] Căn bệnh này đã giết chết khoảng 400.000 người dân châu Âu mỗi năm trong những năm cuối thế kỷ 18, trong đó có 5 quốc vương đương tại vị.[5] Bệnh này cũng và là nguyên nhân của 1/3 trường hợp bị mù.[6][7] Khoảng 20-60% số những người nhiễm bệnh, trong đó có khoảng hơn 80% là trẻ em, bị tử vong.[8] Hậu quả là 300-500 triệu người đã chết vì bệnh đậu mùa vào thế kỷ 20.[9][10][11] Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ước lượng riêng năm 1967 có khoảng 15 triệu người nhiễm bệnh và 2 triệu người tử vong.[12]

Sau chiến dịch chủng đậu vắc-xin kéo dài từ thế kỷ 19 đến thế kỷ 20, WHO chứng nhận đã tiêu diệt được bệnh đậu mùa vào năm 1979.[12] Đậu mùa là một trong hai bệnh truyền nhiễm đã được diệt dứt điểm; căn bệnh kia là bệnh dịch tả trâu bò (rinderpest) được công nhận đã bị tiêu diệt vào năm 2011.[13][14][15]